Abstrakt 2092

plakátová deska II-69

nefrakcionovaný heparin a další deriváty heparinu, jako jsou nízkomolekulární hepariny (LMWHs), se používají k léčbě koagulačních onemocnění a v chirurgických aplikacích. V současné době je neutralizace dosažena pomocí protamin sulfátu, jehož kationtové vlastnosti umožňují vazbu na heparin na bázi náboje. Protamin však není schopen zcela zvrátit antikoagulační účinky LMWH a má potenciál pro vedlejší účinky. Naším cílem bylo charakterizovat schopnost řady salicylamidových derivátů (PolyMedix Corp, Radnor, PA) neutralizovat aktivity LMWH (enoxaparin) a léčiva odvozeného od heparinu obsahujícího sekvenci vázající antitrombin (fondaparinux) lépe porozumět strukturálním vlastnostem potřebným pro účinnou neutralizaci. Lidská plazma (n=4) byla doplněna enoxaparinem (0,9 – 15 µg/ml) nebo fondaparinuxem (0,6 – 10 µg/ml), aby se vytvořily křivky koncentrace a odpovědi. Každý z 18 derivátů salicylamidu (tj. PMX 60056 atd.) nebo protamin sulfát byl přidán do plazmatických vzorků doplněných enoxaparinem a fondaparinuxem v koncentracích 2,5 nebo 5, 0 µg / ml. Antikoagulační aktivita byla měřena pomocí koagulačních testů (aktivovaný parciální tromboplastinový čas a Heptest)a antiproteázových testů (anti-factor Xa a anti-trombin) pomocí automatizovaného koagulačního analyzátoru. Data byla analyzována z hlediska procentuální neutralizace terapeutických (7,5 a 1,25 µg/mL) a profylaktických koncentrací (3,75 a 0,625 µg/mL) enoxaparinu a fondaparinuxu. Pro LMWH se poměry neutralizačního činidla k enoxaparinu pohybovaly od 0,33 do 1,33. Jak se poměr zvýšil, byla pozorována účinnější neutralizace. V souladu s předchozími výsledky byl protamin schopen pouze částečně neutralizovat in vitro aktivity LMWH. Zatímco přibližně 60% antitrombinové aktivity bylo neutralizováno, bylo pozorováno mnohem méně neutralizace, pokud jde o anti-Xa a antikoagulační aktivitu. Prototyp derivátu salicylamidu (PMX 60056) účinněji neutralizoval antitrombinové a anti-Xa aktivity enoxaparinu. Ze 17 nových derivátů byla přibližně polovina stejně účinná jako PMX 60056 při neutralizaci antitrombinové aktivity a několik z nich bylo výrazně lepší při neutralizaci anti – Xa aktivity. Bylo také zjištěno, že několik sloučenin nebylo účinné při neutralizaci antikoagulačních nebo antiproteázových aktivit. Poměry neutralizačního činidla vůči fondaparinuxu se pohybovaly od 2,0 do 8,0. V kterémkoli z testovaných poměrů byl protamin neúčinný při neutralizaci anti – Xa nebo Heptest aktivity. Ačkoli všechny deriváty salicylamidu vykazovaly sníženou schopnost neutralizovat fondaparinux ve srovnání s enoxaparinem, ve vyšších poměrech bylo několik derivátů účinnější než PMX 60056. Tato studie ukazuje, že deriváty salicylamidu mohou neutralizovat antikoagulační a antiproteázové účinky LMWH a fondaparinuxu. Manipulace s chemickou strukturou může umožnit identifikaci látek, které jsou účinnější než v současné době dostupné antagonisty.

Zveřejnění:

Jeske:PolyMedix, Inc.: Financování Výzkumu.

Kategorie: Articles

0 komentářů

Napsat komentář

Avatar placeholder

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.