Résumé 2092

Panneau d’affichage II-69

L’héparine non fractionnée et d’autres dérivés de l’héparine tels que les héparines de bas poids moléculaire (LMWHs) sont utilisés pour le traitement des maladies de la coagulation et dans des applications chirurgicales. Actuellement, la neutralisation est réalisée à l’aide de sulfate de protamine, dont les propriétés cationiques permettent une liaison à base de charge à l’héparine. Cependant, la protamine est incapable d’inverser complètement les effets anticoagulants de la LMWH et a un potentiel d’effets secondaires. Notre objectif était de caractériser la capacité d’une série de dérivés du salicylamide (PolyMedix Corp, Radnor, PA) à neutraliser les activités d’un LMWH (énoxaparine) et d’un médicament dérivé de l’héparine contenant la séquence de liaison à l’antithrombine (fondaparinux) pour mieux comprendre les caractéristiques structurelles nécessaires à une neutralisation efficace. Le plasma humain (n = 4) a été additionné d’énoxaparine (0,9–15 µg/ml) ou de fondaparinux (0,6–10 µg/ml) pour développer des courbes concentration-réponse. Chacun des 18 dérivés de salicylamide (c’est-à-dire PMX 60056, etc.) ou du sulfate de protamine a été ajouté aux échantillons plasmatiques additionnés d’énoxaparine et de fondaparinux à des concentrations de 2,5 ou 5,0 µg/ml. L’activité anticoagulante a été mesurée par des dosages de coagulation (temps de thromboplastine partielle activée et Heptest) et d’anti-protéase (anti-facteur Xa et anti-thrombine) à l’aide d’un analyseur de coagulation automatisé. Les données ont été analysées en termes de pourcentage de neutralisation des concentrations thérapeutiques (7,5 et 1,25 µg / mL) et prophylactiques (3,75 et 0,625 µg / mL) d’énoxaparine et de fondaparinux, respectivement. Pour le LMWH, les rapports entre l’agent neutralisant et l’énoxaparine variaient de 0,33 à 1,33. À mesure que le rapport augmentait, une neutralisation plus efficace était observée. Conformément aux résultats précédents, la protamine n’était capable que de neutraliser partiellement les activités in vitro de la LMWH. Alors qu’environ 60% de l’activité anti-thrombine était neutralisée, une neutralisation beaucoup moins importante a été observée en termes d’activité anti-Xa et anticoagulante. Le dérivé prototype de salicylamide (PMX 60056) neutralisait plus efficacement les activités anti-thrombine et anti-Xa de l’énoxaparine. Sur les 17 nouveaux dérivés, environ la moitié étaient aussi efficaces que le PMX 60056 pour neutraliser l’activité anti-thrombine, et plusieurs étaient nettement meilleurs pour neutraliser l’activité anti-Xa. Il a également été noté que plusieurs composés n’étaient pas efficaces pour neutraliser les activités anticoagulantes ou anti-protéases. Les rapports entre l’agent neutralisant et le fondaparinux variaient de 2,0 à 8,0. À l’un des rapports testés, la protamine s’est avérée inefficace pour neutraliser l’activité anti-Xa ou Heptest. Bien que tous les dérivés du salicylamide aient montré une capacité réduite à neutraliser le fondaparinux par rapport à l’énoxaparine, à des ratios plus élevés, plusieurs de ces dérivés étaient plus puissants que le PMX 60056. Cette étude montre que les dérivés du salicylamide peuvent neutraliser les actions anticoagulantes et anti-protéases de la LMWH et du fondaparinux. La manipulation de la structure chimique peut permettre d’identifier des agents plus efficaces que les antagonistes actuellement disponibles.

Divulgations :

Jeske: PolyMedix, Inc.: Financement de la recherche.

Catégories : Articles

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