Abstract 2092

Poster Board II-69

Eparina non frazionata e altri derivati dell’eparina come le eparine a basso peso molecolare (LMWHs) sono utilizzati per il trattamento delle malattie della coagulazione e nelle applicazioni chirurgiche. Attualmente la neutralizzazione viene ottenuta utilizzando protamina solfato, le cui proprietà cationiche consentono il legame basato sulla carica con l’eparina. Tuttavia, la protamina non è in grado di invertire completamente gli effetti anticoagulanti di LMWH e ha potenziali effetti collaterali. Il nostro obiettivo era quello di caratterizzare la capacità di una serie di derivati della salicilammide (PolyMedix Corp, Radnor, PA) di neutralizzare le attività di un LMWH (enoxaparina) e di un farmaco derivato dall’eparina contenente la sequenza di legame antitrombinico (fondaparinux) per comprendere meglio le caratteristiche strutturali richieste per una neutralizzazione efficace. Il plasma umano (n=4) è stato integrato con enoxaparina (0,9 – 15 µg/ml) o fondaparinux (0,6 – 10 µg/ml) per sviluppare curve concentrazione-risposta. Ciascuno dei 18 derivati della salicilammide (cioè PMX 60056, ecc.) o protamina solfato è stato aggiunto ai campioni plasmatici integrati con enoxaparina e fondaparinux a concentrazioni di 2,5 o 5,0 µg / ml. L’attività anticoagulante è stata misurata mediante saggi di coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivata ed eptest) e anti-proteasi (anti-fattore Xa e anti-trombina) utilizzando un analizzatore automatico della coagulazione. I dati sono stati analizzati in termini di neutralizzazione percentuale delle concentrazioni terapeutiche (7,5 e 1,25 µg/mL) e profilattiche (3,75 e 0,625 µg/mL) di enoxaparina e fondaparinux, rispettivamente. Per il LMWH, i rapporti dell’agente neutralizzante con l’enoxaparina variavano da 0,33 a 1,33. All’aumentare del rapporto, è stata osservata una neutralizzazione più efficace. Coerentemente con i risultati precedenti, protamina era solo in grado di neutralizzare parzialmente le attività in vitro di LMWH. Mentre circa il 60% dell’attività anti-trombina è stata neutralizzata, molto meno neutralizzazione è stata osservata in termini di attività anti-Xa e anticoagulante. Il prototipo derivato della salicilammide (PMX 60056) ha neutralizzato più efficacemente le attività anti-trombina e anti-Xa dell’enoxaparina. Dei 17 nuovi derivati, circa la metà erano efficaci quanto PMX 60056 nel neutralizzare l’attività anti-trombina e molti erano notevolmente migliori nel neutralizzare l’attività anti-Xa. È stato anche notato che diversi composti non erano efficaci nel neutralizzare le attività anticoagulanti o anti-proteasi. I rapporti tra agente neutralizzante e fondaparinux variavano da 2,0 a 8,0. In uno qualsiasi dei rapporti testati, la protamina è risultata inefficace nel neutralizzare l’attività anti-Xa o Eptest. Sebbene tutti i derivati della salicilammide mostrassero una ridotta capacità di neutralizzare fondaparinux rispetto all’enoxaparina, a rapporti più elevati, molti dei derivati erano più potenti di PMX 60056. Questo studio mostra che i derivati della salicilammide possono neutralizzare le azioni anticoagulanti e anti-proteasi di LMWH e fondaparinux. La manipolazione della struttura chimica può consentire l’identificazione di agenti più efficaci degli antagonisti attualmente disponibili.

Informazioni:

Jeske: PolyMedix, Inc.: Finanziamento della ricerca.

Categorie: Articles

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