Abstract2092

Poster Board II-69

非分画ヘパリンおよび低分子量ヘパリン(LMWHs)などの他のヘパリン誘導体は、凝固疾患の治療および外科的用途に使用されている。 現在中和はカチオンの特性がヘパリンに電荷ベースの結合を可能にするプロタミンの硫酸塩を使用して達成されます。 但し、プロタミンは完全にLMWHの抗凝固薬の効果を逆転させてないし、副作用のための潜在性があります。 我々の目的は、より良い効果的な中和のために必要な構造的特徴を理解するために、lmwh(エノキサパリン)とアンチトロンビン結合配列(fondaparinux)を含むヘパリン ヒト血漿(n=4)は、濃度応答曲線を開発するためにエノキサパリン(0.9–15μ g/ml)またはfondaparinux(0.6–10μ g/ml)を補充した。 18のサリチルアミドの派生物(すなわちPMX60056、等)のそれぞれ。 2.5または5.0μ g/mlの濃度でenoxaparinおよびfondaparinux補充血漿サンプルに硫酸プロタミンを添加した。 抗凝固活性は凝固(活性化部分トロンボプラスチン時間およびヘプテスト)および抗プロテアーゼ(抗第x A因子および抗トロンビン)アッセイにより測定した。 データは、治療(7.5および1.25μ g/mL)および予防濃度(3.75および0.625μ g/mL)のenoxaparinおよびfondaparinuxの中和パーセントの観点からそれぞれ分析した。 LMWHのために、エノキサパリンに対する中和剤の比は0.33から1.33の範囲であった。 この比が増加するにつれて,より効果的な中和が観察された。 以前の結果と一致して、プロタミンはLMWHのin vitro活性を部分的に中和することができただけであった。 抗トロンビン活性の約60%が中和されたが、抗Xaおよび抗凝固活性の点ではるかに少ない中和が観察された。 プロトタイプサリチルアミド誘導体(PMX60056)は、より効果的にエノキサパリンの抗トロンビンおよび抗Xa活性を中和した。 17の新しい派生物のうち、およそ半分は反トロンビンの活動の中和でPMX60056有効であり、いくつかは反Xaの活動の中和で顕著によくありました。 また、いくつかの化合物は抗凝固活性または抗プロテアーゼ活性を中和するのに有効ではないことが注目された。 Fondaparinuxに対する中和剤の比率は2.0から8.0の範囲であった。 試験したいずれの比でも,プロタミンは抗X Aまたは七価活性の中和に効果がなかった。 すべてのサリチルアミド誘導体は、エノキサパリンと比較してfondaparinuxを中和する能力が低下したが、より高い比率で、誘導体のいくつかはPMX60056よりも強力であった。 サリチルアミド誘導体はLMWHとfondaparinuxの抗凝固作用と抗プロテアーゼ作用を中和できることを示した。 化学構造の操作は、現在利用可能な拮抗薬よりも効果的である薬剤の同定を可能にすることができる。

Jeske:PolyMedix,Inc.:研究資金。

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