Abstract 2092

Poster Board II-69

ofraktionerat heparin och andra heparinderivat såsom lågmolekylära hepariner (LMWHs) används för behandling av koagulationssjukdomar och i kirurgiska tillämpningar. För närvarande uppnås neutralisering med användning av protaminsulfat, vars katjoniska egenskaper möjliggör laddningsbaserad bindning till heparin. Protamin kan emellertid inte helt vända lmwhs antikoagulerande effekter och har potential för biverkningar. Vårt mål var att karakterisera förmågan hos en serie salicylamidderivat (PolyMedix Corp, Radnor, PA) att neutralisera aktiviteterna hos en LMWH (enoxaparin) och ett heparinderivat läkemedel innehållande antitrombinbindande sekvens (fondaparinux) för att bättre förstå de strukturella egenskaper som krävs för effektiv neutralisering. Human plasma (n=4) kompletterades med enoxaparin (0,9 – 15 kg/ml) eller fondaparinux (0,6 – 10 kg/ml) för att utveckla koncentrationsresponskurvor. Var och en av 18 salicylamidderivat (dvs. PMX 60056, etc.) eller protaminsulfat tillsattes till enoxaparin-och fondaparinux-kompletterade plasmaprover i koncentrationer av 2,5 eller 5,0 occurg/ml. Antikoagulantaktivitet mättes genom koagulation (aktiverad partiell tromboplastintid och Heptest) och antiproteas (anti-faktor Xa och anti-trombin) analyser med användning av en automatiserad koagulationsanalysator. Data analyserades i termer av procentuell neutralisering av terapeutiska (7,5 och 1,25 kg/mL) och profylaktiska koncentrationer (3,75 och 0,625 kg/mL) av enoxaparin respektive fondaparinux. För LMWH varierade förhållandena mellan neutraliserande medel och enoxaparin från 0,33 till 1,33. När förhållandet ökade observerades effektivare neutralisering. I överensstämmelse med tidigare resultat kunde protamin endast delvis neutralisera LMWH: s in vitro-aktiviteter. Medan cirka 60% av anti-trombinaktiviteten neutraliserades observerades mycket mindre neutralisering när det gäller anti-Xa och antikoagulerande aktivitet. Prototypen salicylamidderivat (PMX 60056) neutraliserade mer effektivt anti-trombin och anti-Xa-aktiviteter av enoxaparin. Av de 17 nya derivaten var ungefär hälften lika effektiva som PMX 60056 vid neutralisering av anti-trombinaktivitet, och flera var särskilt bättre vid neutralisering av anti-Xa-aktivitet. Det noterades också att flera föreningar inte var effektiva vid neutralisering av antikoagulerande eller antiproteasaktiviteter. Förhållandena mellan neutraliserande medel och fondaparinux varierade från 2,0 till 8,0. Vid något av de testade förhållandena var protamin ineffektivt vid neutralisering av anti-Xa eller Heptest-aktivitet. Även om alla salicylamidderivat uppvisade en minskad kapacitet att neutralisera fondaparinux jämfört med enoxaparin, var flera av derivaten vid högre förhållanden mer potenta än PMX 60056. Denna studie visar att salicylamidderivat kan neutralisera antikoagulerande och antiproteasåtgärder av LMWH och fondaparinux. Manipulering av kemisk struktur kan möjliggöra identifiering av medel som är mer effektiva än för närvarande tillgängliga antagonister.

Upplysningar:

Jeske: PolyMedix, Inc.: Forskningsfinansiering.

Kategorier: Articles

0 kommentarer

Lämna ett svar

Platshållare för profilbild

Din e-postadress kommer inte publiceras.