Abstract 2092

Poster Board II-69

heparina não fraccionada e outros derivados da heparina tais como heparinas de baixo peso molecular (LMWHs) são utilizados no tratamento de doenças da coagulação e em aplicações cirúrgicas. Atualmente a neutralização é alcançada usando sulfato de protamina, cujas propriedades catiônicas permitem a ligação à heparina baseada em carga. No entanto, a protamina é incapaz de reverter completamente os efeitos anticoagulantes da LMWH e tem potencial para efeitos secundários. Nosso objetivo foi caracterizar a capacidade de uma série de salicylamide derivados (PolyMedix Corp, Radnor, PA) para neutralizar as atividades de um LMWH (enoxaparina) e heparina derivado de droga que contém a antitrombina-sequência de ligação (fondaparinux) para compreender melhor as características estruturais necessárias para a efetiva neutralização. O plasma humano (n = 4) foi suplementado com enoxaparina (0,9 – 15 µg/ml) ou fondaparinux (0,6 – 10 µg/ml) para desenvolver curvas concentração-resposta. Cada um dos 18 derivados de Salicilamida (ou seja, PMX 60056, etc.) ou sulfato de protamina foi adicionado às amostras plasmáticas suplementadas com enoxaparina e fondaparinux em concentrações de 2, 5 ou 5, 0 µg/ml. A actividade anticoagulante foi determinada pelos testes de coagulação (tempo parcial de tromboplastina activada e Heptest) e anti-protease (anti-factor Xa e anti-trombina) utilizando um analisador automático da coagulação. Os dados foram analisados em termos da percentagem de neutralização de terapêutica (7.5 e de 1,25 µg/mL) e profiláticas concentrações de (3.75 e 0.625 µg/mL) de enoxaparina e fondaparinux, respectivamente. Para a LMWH, as razões entre o agente neutralizante e a enoxaparina variaram entre 0, 33 e 1, 33. À medida que a razão aumentava, observou-se uma neutralização mais eficaz. Consistente com resultados anteriores, a protamina só foi capaz de neutralizar parcialmente as actividades in vitro da LMWH. Embora aproximadamente 60% da actividade anti-trombina tenha sido neutralizada, observou-se muito menos neutralização em termos de actividade anti-Xa e anticoagulante. O protótipo de Derivado Salicilamida (PMX 60056) neutralizou mais eficazmente as actividades anti-trombina e anti-Xa da enoxaparina. Dos 17 novos derivados, aproximadamente metade foram tão eficazes quanto o PMX 60056 na neutralização da atividade anti-trombina, e vários foram notavelmente melhores na neutralização da atividade anti-Xa. Também foi observado que vários compostos não foram eficazes na neutralização de atividades anticoagulantes ou anti-protease. As proporções de agente neutralizante para fondaparinux variaram de 2,0 a 8,0. Em qualquer uma das proporções testadas, a protamina foi ineficaz na neutralização da atividade anti-Xa ou Heptest. Embora todos os derivados de Salicilamida exibissem uma capacidade reduzida para neutralizar o fondaparinux em comparação com a enoxaparina, em proporções mais altas, vários dos derivados eram mais potentes que o PMX 60056. Este estudo mostra que os derivados da Salicilamida podem neutralizar as ações anticoagulantes e anti-protease de LMWH e fondaparinux. A manipulação da estrutura química pode permitir a identificação de agentes mais eficazes do que os antagonistas atualmente disponíveis.

Divulgações:

Jeske: PolyMedix, Inc.: Financiamento De Pesquisa.

Categorias: Articles

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