rezumat 2092

Poster Board II-69

heparina nefracționată și alți derivați de heparină, cum ar fi heparinele cu greutate moleculară mică (lmwhs), sunt utilizate pentru tratamentul bolilor de coagulare și în aplicații chirurgicale. În prezent, neutralizarea se realizează utilizând sulfat de protamină, ale cărui proprietăți cationice permit legarea pe bază de încărcare la heparină. Cu toate acestea, protamina nu este în măsură să inverseze complet efectele anticoagulante ale LMWH și are potențial de efecte secundare. Obiectivul nostru a fost de a caracteriza capacitatea unei serii de derivați de salicilamidă (PolyMedix Corp, Radnor, PA) de a neutraliza activitățile unui LMWH (enoxaparină) și a unui medicament derivat din heparină care conține secvența de legare a antitrombinei (fondaparinux) pentru a înțelege mai bine caracteristicile structurale necesare pentru neutralizarea eficientă. Plasma umană (n=4) a fost suplimentată cu enoxaparină (0,9 – 15 hectolitri/ml) sau fondaparinux (0,6 – 10 mg/ml) pentru a dezvolta curbe concentrație-răspuns. Fiecare dintre cei 18 derivați de salicilamidă (adică PMX 60056 etc.) sau s – a adăugat sulfat de protamină la probele de plasmă suplimentate cu enoxaparină și fondaparinux la concentrații de 2,5 sau 5,0 hectog/ml. Activitatea anticoagulantă a fost măsurată prin teste de coagulare (Timp parțial de tromboplastină activat și Heptest) și anti-protează (anti-factor Xa și anti-trombină) utilizând un analizor automat de coagulare. Datele au fost analizate din punct de vedere al neutralizării procentuale a concentrațiilor terapeutice (7,5 și 1,25%/ml) și profilactice (3,75 și 0,625%/mL) de enoxaparină și respectiv fondaparinux. Pentru LMWH, raportul dintre agentul de neutralizare și enoxaparină a variat de la 0,33 la 1,33. Pe măsură ce raportul a crescut, s-a observat o neutralizare mai eficientă. În concordanță cu rezultatele anterioare, protamina a fost capabilă doar să neutralizeze parțial activitățile in vitro ale LMWH. În timp ce aproximativ 60% din activitatea anti-trombină a fost neutralizată, s-a observat o neutralizare mult mai mică în ceea ce privește activitatea anti-Xa și anticoagulantă. Derivatul prototip de salicilamidă (PMX 60056) a neutralizat mai eficient activitățile anti-trombină și anti-Xa ale enoxaparinei. Dintre cei 17 derivați noi, aproximativ jumătate au fost la fel de eficienți ca PMX 60056 la neutralizarea activității anti-trombină, iar câțiva au fost în mod semnificativ mai buni la neutralizarea activității anti-Xa. De asemenea, s-a observat că mai mulți compuși nu au fost eficienți în neutralizarea activităților anticoagulante sau anti-protează. Raportul dintre agentul de neutralizare și fondaparinux a fost cuprins între 2,0 și 8,0. La oricare dintre rapoartele testate, protamina a fost ineficientă în neutralizarea activității anti-Xa sau Heptest. Deși toți derivații de salicilamidă au prezentat o capacitate redusă de neutralizare a fondaparinuxului în comparație cu enoxaparina, la rapoarte mai mari, mai mulți dintre derivați au fost mai puternici decât PMX 60056. Acest studiu arată că derivații de salicilamidă pot neutraliza acțiunile anticoagulante și anti-protează ale LMWH și fondaparinux. Manipularea structurii chimice poate permite identificarea agenților care sunt mai eficienți decât antagoniștii disponibili în prezent.

Dezvăluiri:

Jeske:PolyMedix, Inc.: Finanțarea Cercetării.

Categorii: Articles

0 comentarii

Lasă un răspuns

Avatar placeholder

Adresa ta de email nu va fi publicată.